Utifar

La leucemia linfatica cronica (LLC) è la forma di leucemia dell’adulto/anziano più diffusa nei Paesi Occidentali, con un’età mediana alla diagnosi intorno ai 70 anni ed un’incidenza di circa 4/5 nuovi casi ogni 100’000 abitanti. Da un punto di vista biologico, si tratta di un tumore del sangue causato da una trasformazione neoplastica dei linfociti B maturi (tipicamente co-esprimenti i marker di superficie CD19 e CD5), i quali tendono ad accumularsi prevalentemente in sangue, midollo osseo e linfonodi. Un’altra caratteristica chiave della LLC è che l’outcome clinico è estremamente variabile, con pazienti stabili che non necessitano di alcuna terapia anche per diverso tempo a differenza, invece, di altri pazienti in cui la malattia si manifesta in modo aggressivo e necessita quanto prima di un trattamento. In questo orizzonte, la ricerca ha permesso di capire quanto sia importante condurre una profilazione del background genetico degli individui affetti da LLC, al fine di poter sviluppare una prognosi sia sull’eventuale evoluzione della malattia sia sulla possibile risposta ad un dato trattamento farmacologico. 
Proprio nell’ottica del trattamento clinico di questa patologia, va riconosciuto che, sempre grazie alla ricerca, nel corso degli ultimi 70 anni sono stati fatti notevoli passi in avanti nella quantità e qualità delle terapie a disposizione dei medici per poter combattere questa leucemia. In particolare, siamo passati dall’utilizzo predominante della chemioterapia (ad esempio attraverso farmaci quali bendamustina, clorambucile, fludarabina e ciclofosfamide) accompagnata dall’uso di glucocorticoidi dalle proprietà immunosoppressive e anti-infiammatorie, all’introduzione intorno al 2005 del Rituximab (un anticorpo monoclonale anti-CD20, spesso usato in combinazione alla chemioterapia), fino poi ad arrivare al 2010 con l’approvazione di alcuni nuovi farmaci “a bersaglio molecolare” quali gli inibitori della tirosin-chinasi di Bruton BTK (ad esempio Ibrutinib) e gli inibitori della proteina anti-apoptotica Bcl-2 (ad esempio Venetoclax). 
Soprattutto queste nuove classi di farmaci hanno davvero rivoluzionato la gestione clinica dei pazienti affetti da LLC. E, a sottolineare questo progresso, è l’aumentata sopravvivenza complessiva a 5 anni dei pazienti con LLC che è passata, in media, dal 65% intorno agli anni 70’ fino all’89% nel 2024.
Nonostante i grandi traguardi raggiunti negli ultimi anni grazie all’ingresso nella pratica clinica delle nuove terapie prima accennate, la LLC rimane ad oggi una malattia ancora non del tutto curabile. 
Quest’ultimo aspetto, infatti, è testimoniato dall’insorgenza di fenomeni di resistenza farmacologica e/o di recidiva di malattia. A tal proposito, per un eventuale interesse ad un approfondimento sull’attuale algoritmo terapeutico (sia in prima linea che nei casi recidivo/refrattari), invito il lettore a consultare le recenti linee guida 2024  per la pratica clinica della LLC pubblicate dalla Società Europea di Oncologia Medica. 
Considerato il problema poc’anzi accennato, capiamo, quindi, come la ricerca sui meccanismi molecolari alla base dello sviluppo e della progressione di questa leucemia non debba fermarsi. 
Anzi, gli ottimi risultati sin qui raggiunti devono motivare medici e ricercatori a identificare nuovi possibili bersagli terapeutici per sviluppare nuove terapie farmacologiche, con il fine ultimo di migliorare sempre più la prognosi dei pazienti. 

La proteina FAK come nuovo potenziale bersaglio
Nell’ottica di “dissezione molecolare” delle cellule leucemiche con la finalità accennata nel paragrafo precedente, una proteina denominata chinasi di adesione focale o, in inglese, focal adhesion kinase (FAK) si sta rivelando un promettente nuovo bersaglio terapeutico nel contesto della LLC. 
Tuttavia, prima di comprendere com’è stato possibile arrivare a questa conclusione, occorre fare un passo indietro e capire come la proteina FAK si contestualizza all’interno della cellula. 
A tal scopo, anzitutto dobbiamo specificare che si tratta di una proteina intracellulare e, come suggerisce il suo nome, si trova dal lato citoplasmatico della membrana cellulare, in particolare in corrispondenza di alcune zone ricche di recettori per segnali extracellulari e di adesione (ad esempio le integrine) chiamate per l’appunto “adesioni focali”. 
Da questo livello, tali recettori inducono un signaling all’interno della cellula, il quale passa attraverso varie molecole, tra le quali anche FAK, determinando varie risposte cellulari correlate a funzionalità quali adesione, migrazione e sopravvivenza. 
Proprio in virtù di queste sue importanti funzioni fisiologiche nelle cellule, diversi studi hanno messo in luce come FAK abbia un ruolo nevralgico anche nel contesto della biologia del cancro, essendo essa spesso over-espressa in diversi tumori solidi e fortemente implicata in fenomeni quali, ad esempio, la metastasi, l’angiogenesi tumorale o, ancora, la regolazione del microambiente tumorale. Se da un lato, però, il suo ruolo è stato abbastanza studiato in relazione a varie neoplasie solide, d’altro canto la sua funzione nell’ambito delle malattie onco-ematologiche è stata ancora poco esplorata, come discusso in una revisione di letteratura scientifica recentemente pubblicata dal gruppo di ricerca dell’Ematologia di Padova.
Come poco fa accennato, è vero, attualmente, FAK non vanta ancora tanti studi connessi al suo ruolo nei vari tipi di tumori del sangue. Tuttavia, tre interessanti articoli scientifici, pubblicati tra il 2022 e il 2023, hanno portato alla luce importanti evidenze, sia in vitro che in vivo, sulla base delle quali il possibile coinvolgimento di FAK nella biologia della leucemia linfatica cronica è destinato a non rimanere più soltanto un’ipotesi. Innanzitutto, un gruppo inglese ha dimostrato come il pathway di segnalazione intracellulare di FAK sia iperattivo in cellule leucemiche di LLC in fase di migrazione e come, andando ad inibire la funzionalità di FAK con un suo inibitore specifico, noto come Defactinib, questo vada a ridurre le capacità invasive e migratorie dei cloni leucemici. Ulteriormente, sempre il gruppo di ricercatori ed ematologi padovani prima citato ha dimostrato come il principale recettore di superficie dei linfociti B (fondamentale anche nelle cellule di LLC), ovvero il cosiddetto B cell receptor o BCR, una volta stimolato sia in grado, tra i suoi vari effetti, di aumentare lo stato di attivazione di FAK nelle cellule leucemiche. Inoltre, gli stessi studiosi patavini hanno anche scoperto come l’attivazione costitutiva di FAK sia maggiormente presente nelle cellule tumorali di pazienti affetti da LLC a cattiva prognosi, proprio a suggerire un importante coinvolgimento di questa molecola nell’aggressività del clone leucemico. A sottolineare l’importanza di FAK a supporto delle cellule tumorali di LLC è stata poi anche la scoperta che, trattando in vitro le cellule patologiche con l’inibitore prima citato Defactinib, si assiste ad un netto calo della vitalità cellulare di questi cloni leucemici. Infine, importanti evidenze del gruppo di ricerca ematologica dell’Università Ospedale San Raffaele di Milano hanno messo in luce come, nel contesto di uno studio preclinico su un modello di topo di LLC, il trattamento in vivo con Defactinib per tre settimane sia stato in grado di ridurre la quantità di cellule leucemiche soprattutto all’interno del sangue periferico e del midollo osseo dei roditori utilizzati per questa ricerca. 

Defactinib: sviluppo clinico e prospettive future
Arriviamo ora, dunque, al protagonista del titolo di questo articolo, ovvero il farmaco Defactinib. Come detto in precedenza, si tratta di un inibitore della funzionalità della proteina FAK (in particolare inibisce la sua fosforilazione auto-attivatoria in tirosina 397). 
In letteratura scientifica questo composto è anche noto con il codice “VS-6063” e si tratta di una molecola (per la struttura si rimanda alla Figura 1) inizialmente sviluppata dalla big company Pfizer e passata poi sotto il controllo dell’azienda Verastem OncologyTM per la fase di sperimentazione clinica. Proprio in relazione a quest’ultimo aspetto di verifica della funzionalità di questo farmaco direttamente nell’uomo, diversi studi hanno mostrato il potenziale terapeutico di Defactinib nel contesto di diversi tumori solidi. Solo per citarne alcuni, ricordo uno studio di fase I/Ib in cui l’assunzione di Defactinib si è associata ad un buon profilo di farmacocinetica, sicurezza ed efficacia nel contesto del tumore ovarico, del colon-retto e del tratto biliare (ClinicalTrials.gov ID: NCT00787033). 
Ulteriormente, uno studio clinico di fase II ha rivelato come Defactinib possa indurre un prolungamento della durata della sopravvivenza libera da malattia in pazienti affetti da tumore del polmone (ClinicalTrials.gov ID: NCT01951690). Infine, recentemente Defactinib è approdato negli step finali di sperimentazione clinica; in particolare, due studi clinici correlati (al momento ancora attivi), uno di fase II e uno di fase III (ClinicalTrials.gov ID: NCT04625270 e NCT06072781, rispettivamente), hanno iniziato a generare risultati incoraggianti circa l’utilizzo della combinazione di Defactinib con Avutometinib (un inibitore della via di signaling RAF/MEK) nel trattamento dei pazienti con cancro ovarico serioso a basso grado recidivante con mutazione KRAS. Seppur da confermare con ulteriori studi, la bontà dei dati ad oggi disponibili hanno indotto la Food and Drug Administration (FDA) statunitense ad approvare l’utilizzo di questa combinazione farmacologica sotto la designazione di “farmaco orfano” per il trattamento di questa forma rara di tumore dell’ovaio. In particolare, il dosaggio prevede l’assunzione di Defactinib in compresse da 200 mg da assumersi per via orale 2 volte al giorno, mentre Avutometinib va assunto in capsule da 0,8 mg due volte al giorno per un totale di 3,2 mg al dì (per un approfondimento sulla posologia si rimanda alle indicazioni dell’approvazione FDA). Si precisa che, nelle sperimentazioni prima citate, sono comunque emersi, talvolta, alcuni eventi cosiddetti “off-target” quali tossicità oculare, cutanea e a livello epatico; tuttavia, l’attuale approvazione FDA si è basata sui buoni esiti preliminari di tasso di risposta tumorale e di durata della risposta.
Per quanto riguarda l’uso nell’uomo di Defactinib nel contesto di malattie ematologiche, sempre nella revisione di letteratura prima citata del gruppo dell’Ematologia di Padova è stato trovato come tale farmaco sia effettivamente in corso d’utilizzo nel contesto di alcuni studi clinici di fase I/II coinvolgenti, tra i vari tipi di tumore, anche leucemia mieloide acuta e cronica, mielodisplasie, linfomi e mieloma multiplo. 
Tuttavia, si tratta di studi ancora ad uno stadio embrionale di sperimentazione clinica e, quantitativamente parlando, non comparabili alla grande mole di studi sia preclinici e clinici di Defactinib nei tumori solidi. Ad ogni modo, considerando proprio i dati incoraggianti dei trials clinici in ambito di neoplasie solide (in cui l’efficacia sembra prevalere su eventuali effetti avversi, quest’ultimi, comunque, già valutati quindi) e le promettenti evidenze in vitro e su modelli animali dell’azione di Defactinib nella LLC, non è ormai più troppo azzardato sperare, in un futuro non così lontano, nell’approdo di tale farmaco nella sperimentazione clinica nel contesto appunto della leucemia linfatica cronica. 
Sicuramente, qualche altra conferma/approfondimento in altri studi preclinici sarà necessaria per far traslare Defactinib allo step di valutazione clinica nella LLC ma, se questo avvenisse, arriveremmo finalmente all’ultimo step prima di poter, forse, avere disposizione un domani un nuovo tool terapeutico per aiutare i pazienti leucemici.

Articoli di riferimento sulla leucemia linfatica cronica:
Hallek M. (2025). Chronic Lymphocytic Leukemia: 2025 Update on the Epidemiology, Pathogenesis, Diagnosis, and Therapy. American journal of hematology, 100(3), 450–480. https://doi.org/10.1002/ajh.27546
Burger J. A. (2020). Treatment of Chronic Lymphocytic Leukemia. The New England journal of medicine, 383(5), 460–473. https://doi.org/10.1056/NEJMra1908213

Articoli di riferimento sulla proteina FAK, il suo ruolo nel cancro e i suoi inibitori:
Mitra, S. K., Hanson, D. A., & Schlaepfer, D. D. (2005). Focal adhesion kinase: in command and control of cell motility. Nature reviews. Molecular cell biology, 6(1), 56–68. https://doi.org/10.1038/nrm1549
Zhang, Z., Li, J., Jiao, S., Han, G., Zhu, J., & Liu, T. (2022). Functional and clinical characteristics of focal adhesion kinases in cancer progression. Frontiers in cell and developmental biology, 10, 1040311. https://doi.org/10.3389/fcell.2022.1040311
Murphy, J. M., Rodriguez, Y. A. R., Jeong, K., Ahn, E. E., & Lim, S. S. (2020). Targeting focal adhesion kinase in cancer cells and the tumor microenvironment. Experimental & molecular medicine, 52(6), 877–886. https://doi.org/10.1038/s12276-020-0447-4 

Articoli di riferimento su FAK in ambito onco-ematologico e, nello specifico, sulla leucemia linfatica cronica:
Capasso, G., Mouawad, N., Castronuovo, M., Ruggeri, E., Visentin, A., Trentin, L., & Frezzato, F. (2024). Focal adhesion kinase as a new player in the biology of onco-hematological diseases: the starting evidence. Frontiers in oncology, 14, 1446723. https://doi.org/10.3389/fonc.2024.1446723 
Burley, T. A., Hesketh, A., Bucca, G., Kennedy, E., Ladikou, E. E., Towler, B. P., Mitchell, S., Smith, C. P., Fegan, C., Johnston, R., Pepper, A., & Pepper, C. (2022). Elucidation of Focal Adhesion Kinase as a Modulator of Migration and Invasion and as a Potential Therapeutic Target in Chronic Lymphocytic Leukemia. Cancers, 14(7), 1600. https://doi.org/10.3390/cancers14071600
Severin, F., Mouawad, N., Ruggeri, E., Visentin, A., Martinello, L., Pagnin, E., Trimarco, V., Pravato, S., Angotzi, F., Facco, M., Trentin, L., & Frezzato, F. (2023). Focal adhesion kinase activation by calcium-dependent calpain is involved in chronic lymphocytic leukaemia cell aggressiveness. British journal of haematology, 203(2), 224–236. https://doi.org/10.1111/bjh.18996
Sbrana, F. V., Fiordi, B., Bordini, J., Belloni, D., Barbaglio, F., Russo, L., Scarfò, L., Ghia, P., & Scielzo, C. (2023). PYK2 is overexpressed in chronic lymphocytic leukaemia: A potential new therapeutic target. Journal of cellular and molecular medicine, 27(4), 576–586. https://doi.org/10.1111/jcmm.17688 

Articoli di riferimento sul farmaco inibitore di FAK Defactinib:
Aakriti, J., Vithalkar, M. P., Maity, S., Baby, K., Nagareddy, P. R., & Nayak, Y. (2025). Focal adhesion kinase (FAK): emerging target for drug-resistant malignant tumors. Molecular biology reports, 52(1), 248. https://doi.org/10.1007/s11033-025-10296-7 
Hu, H. H., Wang, S. Q., Shang, H. L., Lv, H. F., Chen, B. B., Gao, S. G., & Chen, X. B. (2024). Roles and inhibitors of FAK in cancer: current advances and future directions. Frontiers in pharmacology, 15, 1274209. https://doi.org/10.3389/fphar.2024.1274209 
Moore, K., Walter, A. Defactinib hydrochloride. Dual FAK1/PYK2 inhibitor, Treatment of non-small cell lung cancer, treatment of malignant mesothelioma, treatment of ovarian cancer. Drugs Future. 2014;39(11):0767. DOI: 10.1358/dof.2014.039.011.2235834 
Gerber, D. E., Camidge, D. R., Morgensztern, D., Cetnar, J., Kelly, R. J., Ramalingam, S. S., Spigel, D. R., Jeong, W., Scaglioni, P. P., Zhang, S., Li, M., Weaver, D. T., Vaikus, L., Keegan, M., Horobin, J. C., & Burns, T. F. (2020). Phase 2 study of the focal adhesion kinase inhibitor defactinib (VS-6063) in previously treated advanced KRAS mutant non-small cell lung cancer. Lung cancer (Amsterdam, Netherlands), 139, 60–67. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2019.10.033
Grisham, R., Monk, B. J., Van Nieuwenhuysen, E., Moore, K. N., Fabbro, M., O’Malley, D. M., Oaknin, A., Thaker, P., Oza, A. M., Colombo, N., Gershenson, D., Aghajanian, C. A., Choi, C. H., Lee, Y. C., Mirza, M. R., Coleman, R. L., Cobb, L., Harter, P., Lustgarten, S., Youssoufian, H., … Banerjee, S. (2025). GOG-3097/ENGOT-ov81/GTG-UK/RAMP 301: a phase 3, randomized trial evaluating avutometinib plus defactinib compared with investigator’s choice of treatment in patients with recurrent low grade serous ovarian cancer. International journal of gynecological cancer: official journal of the International Gynecological Cancer Society, 35(11), 101832. https://doi.org/10.1136/ijgc-2024-005919
https://go.drugbank.com/drugs/DB12282 
Zhu, S. K., Wu, Q., Liu, G. X., Geng, A. Q., & Wang, P. A. (2025). Recent advances in focal adhesion kinase (FAK)-targeting antitumor agents. RSC advances, 15(26), 20957–20984. https://doi.org/10.1039/d5ra01880c
https://www.verastem.com/