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Non basta curare l'insonnia: occorre prestare attenzione anche ai problemi secondari ad essa correlati, come astenia, irritabilità e diminuzione delle capacità relazionali. La ricerca scientifica ha approfondito questi aspetti: analizziamo i risultati comparsi in letteratura.

Il sonno occupa circa un terzo della vita di un individuo ma molte sono le persone che manifestano difficoltà ad addormentarsi. Al farmacista sono chiesti consigli sull'utilizzo di farmaci e prodotti naturali. Analizziamo i meccanismi d'azione dei farmaci più efficaci e di quelli di ultima generazione. Il termine "insonnia" presenta una molteplice varietà di definizioni sia nella letteratura medica sia nel linguaggio comune. In diversi studi di sorveglianza, l'insonnia è stata definita in base ad una risposta positiva alla domanda: "Ha mai presentato difficoltà ad addormentarsi o nel restare sveglio?". In genere, infatti, l'insonnia consiste in un sonno disturbato e il paziente che ne soffre può presentare difficoltà nell'addormentarsi o nel mantenere lo stato di sonno e/o manifestare risvegli prematuri. L'insonnia può causare diverse problematiche legate ad un insufficiente periodo di sonno. Fra queste, si ricordano astenia, irritabilità, diminuzione della concentrazione e malessere generalizzato. Data la mancanza di una definizione comune del termine "insonnia" e la infrequente valutazione di tale problematica nella storia clinica del paziente, l'insonnia viene spesso trascurata e, di conseguenza, non trattata.

Le basi fisiologiche del sonno

Quasi tutti gli animali, compreso l'uomo, presentano un ritmo circadiano che regola molteplici processi biologici e comportamentali. Tale ritmo è generato e mantenuto attraverso una via endogena di cui il nucleo soprachiasmatico dell'ipotalamo rappresenta il principale meccanismo di controllo. Questo orologio è regolato da diversi stimoli esogeni, di cui il principale è rappresentato dalla luce. In particolare, il nucleo soprachiasmatico regola il periodo di sonno o veglia, la temperatura corporea, le funzioni endocrine e autonomiche, i processi cognitivi e di vigilanza. Il pattern diurno ricopre un ruolo chiave permettendo all'organismo di adattarsi alle circostanze ambientali. Negli individui sani, diverse funzioni psicologiche come l'umore, la vigilanza e le capacità cognitive seguono un ritmo diurno, risultando più affinate nelle prime ore dopo il risveglio e tendono a declinare nel corso della giornata. Il ritmo circadiano ha basi genetiche. Numerosi geni, inclusi i cosiddetti geni-orologio, regolano la lunghezza del ritmo sonno-veglia. Eventuali variazioni nelle caratteristiche di tali geni sono implicate nella patofisiologia dei disordini dell'umore e determinano le preferenze diurne e notturne di ciascuno di noi, come l'essere un "gufo" o una "allodola".

La prevalenza nella popolazione

Per definire la prevalenza dell'insonnia nella popolazione, occorre prima concordare sui criteri utilizzati per definirla. Recentemente il mondo scientifico ha raggiunto un consensus, nel quale si sottolinea come approssimativamente il 30% della popolazione mondiale manifesta uno o più sintomi legati all'insonnia: difficoltà nel prendere sonno, nel mantenerlo, risvegli prematuri durante la notte e, in alcuni casi, presenza di un sonno frammentato e non ristoratore. Nel corso di una conferenza mondiale organizzata nel 2005 dall'NIH (National Institut of Health, istituto nazionale della salute americano) in tema di insonnia, sono stati descritti i fattori di rischio principali per questo disturbo. In particolare, è stato sottolineato come età e sesso rappresentino i fattori di rischio maggiori, con una elevata prevalenza nelle donne adulte e negli anziani. Nelle donne è possibile osservare l'insorgenza di insonnia cronica con la comparsa delle prime mestruazioni e in menopausa. In età avanzata, invece, i clinici sospettano che la causa di un aumento del rischio d'insonnia potrebbe essere dovuta ad un parziale declino nei sistemi di controllo endogeni del ritmo circadiano. La presenza di eventuali comorbilità, di disordini di natura psichiatrica e il lavoro notturno rappresentano ulteriori fattori di rischio. Tali fattori non causano insonnia in modo indipendente, ma diventano predisponenti nel 75-90% dei casi in presenza di alcune patologie, quali ipossia, dispnea, reflusso gastroesofageo, dolore e patologie neurodegenerative. Le comorbilità più comuni associate all'insonnia sono rappresentate dai disordini psichiatrici. è stato stimato che il 40% dei pazienti con insonnia presenta una condizione psichiatrica coesistente, di cui la depressione rappresenta l'evento più comune.

Conseguenze dell'insonnia

A causa della sua cronicità, l'insonnia è associata a un peggioramento della qualità di vita. In uno studio recentemente pubblicato, i soggetti insonni hanno riportato un peggioramento negli otto domini indagati: la funzionalità fisica, lo svolgimento delle attività quotidiane, la soglia del dolore, la vigilanza, la vitalità, le relazioni sociali, le problematiche emotive e la salute mentale. I risultati di un altro studio clinico, pubblicato sul Journal of Familiar Practice, hanno mostrato che i soggetti affetti da insonnia grave manifestano una diminuzione delle funzionalità emozionali e mentali e hanno una percezione maggiore del dolore rispetto ai pazienti colpiti da insufficienza cardiaca congestizia. I soggetti insonni, inoltre, riportano un maggior numero di problematiche fisiche rispetto ai pazienti affetti da depressione. Una ricerca pubblicata sul Journal of Clinical Psychiatry ha mostrato che, fra le conseguenze dell'insonnia, si può annoverare un notevole aumento degli infortuni: i soggetti insonni hanno una possibilità da 2,5 a 4,5 volte maggiore rispetto al controllo di subire un incidente di qualunque genere. In un campione di 8.625 soggetti analizzati in un report francese, l'autore ha constatato come l'8% dei pazienti insonni, e solamente l'1% del controllo, ha subito un incidente sul lavoro negli ultimi 12 mesi. Anche la produttività lavorativa risulta compromessa a causa dell'insonnia: i dati di uno studio di Kuppermann riportano un alto tasso di assenteismo, una notevole diminuzione delle funzioni cognitive e una difficoltà nello svolgimento delle proprie mansioni nei soggetti insonni rispetto al controllo. In una analisi effettuata da Simon e VonKorff, modificata in base all'età, al sesso e alle malattie croniche dei partecipanti, si constata come i giorni di malattia di cui usufruisce un soggetto affetto da insonnia siano circa il doppio rispetto a quelli utilizzati da un soggetto non sofferente di tale disturbo. Inoltre, la spesa sanitaria è maggiore del 60% nel gruppo di insonni rispetto al controllo.

Insonnia e depressione

Diversi studi epidemiologici recentemente pubblicati hanno sottolineato come i pazienti colpiti da insonnia cronica manifestano un alto tasso di comorbilità psichiatriche. L'insonnia appare maggiormente associata alla depressione e agli stati ansiosi rispetto a tutte le altre patologie. Uno studio di Ford, pubblicato su JAMA, ha sottolineato come il 40% dei pazienti insonni aveva mostrato parallelamente disordini psichiatrici, rispetto al 16,4% dei soggetti che non mostravano disturbi legati al sonno. Secondo la tradizione medica, l'insonnia sarebbe secondaria all'avvento di disordini psichiatrici, ma la cronicità del problema-insonnia potrebbe suggerire come questa preceda tali disturbi; recentemente è stato proposto come l'insonnia possa essere considerata un significativo fattore di rischio per lo sviluppo di susseguenti disordini psichiatrici. Studi clinici compiuti su soggetti con disturbi affettivi hanno mostrato che i pazienti depressi che hanno eliminato il problema dell'insonnia, avevano parallelamente conseguito una rapida risposta all'azione dei farmaci antidepressivi, mentre i pazienti nei quali l'insonnia rimaneva persistente, hanno mostrato una rapida ricaduta della depressione dopo una prima fase di remissione della malattia. La stretta associazione esistente fra insonnia e depressione appare presumibilmente correlata al meccanismo di regolazione dell'umore e del sonno, il cui cattivo funzionamento rende un individuo vulnerabile a entrambe le condizioni. Dati di laboratorio mostrano che le diagnosi di insonnia e di disturbi legati alla sfera del sonno sono correlate ad una elevata attivazione dell'asse ipotalamico-pituitario e all'ipersecrezione di cortisolo. La cattiva regolazione del fattore stimolante il rilascio di corticotropina è infatti implicata nella patogenesi dei disordini psichiatrici, quali la depressione, e in un aumento della frequenza di risveglio nell'insonnia primaria. Questa anomalia potrebbe rappresentare un comune fattore di rischio e, per questo motivo, è possibile che entrambi i disordini rispondano agli stessi interventi terapeutici (somministrazione di antagonisti dell'ormone stimolante il rilascio di corticotropina).

La cura dell'insonnia nel passato

Fin dall'antichità, l'uomo ha cercato di risolvere il problema dell'insonnia preparando e assumendo decotti a base di erbe di campo, facendo uso di bevande fermentate e di alcool. Con la rivoluzione industriale, vennero introdotti in commercio numerosi composti a carattere ipnoinducente. Nonostante l'oppio fosse conosciuto da migliaia di anni, soltanto nell'Ottocento fu associato all'alcool e commercializzato con il nome di laudano. Il suo effetto ipnoinducente era però limitato dall'elevato numero di effetti collaterali, quali la capacità di indurre dipendenza e causare depressione respiratoria. Le linee guida permettevano la somministrazione di tale preparato anche ai neonati e ai bambini e questo causò un elevato numero di decessi in età infantile. Il cloralio idrato, un altro farmaco d'abuso, divenne il medicamento più diffuso alla metà del XIX secolo per combattere i problemi di insonnia. I barbiturici, invece, si svilupparono negli anni 20 del '900 e in breve divennero i farmaci d'elezione nella cura dell'insonnia. Il loro dominio in questo campo si mantenne inalterato fino agli anni '60. Fra gli altri ipnoinducenti utilizzati in passato si ricordano i preparati a base di glutetimide, paraldeide e bromide. Nonostante la loro efficacia ipnoinducente fosse elevata, essi erano gravati da un numero elevato di effetti indesiderati.

Curare l'insonnia oggi

Sostanze non approvate. Gli integratori alimentari, i composti a base di erbe e le preparazioni omeopatiche spesso vengono proposti come aiuti contro l'insonnia. Tali preparati possono contenere valeriana, kavakava, luppolo, lavanda, frutto della passione e melatonina. Dal momento che tali sostanze non sono regolamentate dall'FDA e dall'EMEA, enti rispettivamente americano ed europeo preposti all'immissione in commercio dei farmaci, potrebbero sussistere variazioni nella concentrazione e nella purezza del principio attivo. Allo stato attuale, soltanto pochi studi sono stati effettuati su tali preparati e nessuno di questi ha dimostrato in maniera univoca la loro azione ipnoinducente. OTC approvati. I farmaci OTC, overthe-counter, a carattere ipnoinducente e approvati dall'FDA e dall'EMEA, sono di natura antistaminica. La maggior parte di tali prodotti contiene principi attivi quali difenidramina o doxilamina e possono essere somministrati da soli o in associazione con farmaci analgesici. Nonostante la loro spiccata azione sedativa, è possibile che una somministrazione continuativa possa causare l'instaurarsi di tolleranza. La lunga emivita di tali principi attivi potrebbe determinare confusione nel paziente la mattina successiva alla loro somministrazione. Inoltre, il blocco dei recettori post-sinaptici muscarinici potrebbe causare effetti anticolinergici, che si traducono in secchezza delle fauci, visione offuscata, ritenzione idrica, stitichezza, confusione e delirio, specialmente se la somministrazione degli antistaminici è associata alla somministrazione di altri farmaci ad effetto anticolinergico. Prescrizioni off-label. Anche alcuni farmaci appartenenti a classi psicotrope indicati per disordini diversi dall'insonnia sono spesso prescritti off-label per il trattamento dell'insonnia. I pazienti che presentano comorbilità psichiatriche possono migliorare la loro qualità di vita utilizzando antidepressivi, antipsicotici e farmaci stabilizzanti dell'umore. Tuttavia, i soggetti senza comorbilità sono esposti a un profilo rischio-beneficio meno favorevole. L'utilizzo di questi farmaci è limitato dalla carenza di dati di sicurezza ed efficacia nelle popolazione non-psichiatrica.

Agonisti recettoriali delle benzodiazepine.

Le benzodiazepine sono state introdotte in commercio negli anni '60, ma solo nel decennio successivo flurazepam ottenne l'indicazione di farmaco ipnoinducente. Attualmente gli agonisti recettoriali delle benzodiazepine approvati per l'insonnia sono 5 e mantengono la struttura delle benzodiazepine; è possibile trovare in commercio anche 4 formulazioni di nuova generazione a struttura non benzodiazepinica. Anche altre benzodiazepine, quali diazepam, lorazepam e alprazolam sono attualmente prescritte nei casi di insonnia. Tutti gli agonisti recettoriali delle benzodiazepine condividono le medesime caratteristiche farmacodinamiche e fungono da modulatori allosterici positivi per il GABAa, o acido gamma-aminobutirrico, il più diffuso neurotrasmettitore inibitorio presente nel sistema nervoso centrale. Attualmente sono conosciute diverse tipologie di recettori per il GABAa, i quali esistono in diverse configurazioni. In particolare gli agonisti del GABAa promuovono una maggiore polarizzazione del recettore e manifestano un elevato effetto inibitorio. Le linee-guida per la prescrizione degli agonisti delle benzodiazepine consigliano l'assunzione di questi farmaci immediatamente prima di andare a letto. Un'assunzione troppo prematura potrebbe causare deficit dell'attenzione. I pazienti dovrebbero poi rimanere coricati per le successive 7-8 ore dall'assunzione. L'unica eccezione è rappresentata da zaleplon, un agonista a breve emivita, che offre una elevata flessibilità nella tempistica di somministrazione. Gli agonisti ad oggi in commercio sono disponibili in dosaggio standard, per i pazienti adulti, e ridotto, per pazienti anziani o debilitati.

Agonisti recettoriali selettivi per la melatonina

Nel 2005 venne approvato ramelteon, il primo agonista selettivo per i recettori MT1 e MT2 della melatonina. Si tratta del primo farmaco contro l'insonnia introdotto in commercio con un meccanismo d'azione completamente differente rispetto ai farmaci precedentemente commercializzati. I recettori per la melatonina sono presenti nel nucleo soprachiasmatico e giocano un ruolo chiave nella regolazione del ciclo sonno-veglia. Tale nucleo controlla l'attività della ghiandola pineale producendo e rilasciando melatonina nel fluido cerebrospinale e nel torrente circolatorio. Tipicamente, il livello di melatonina appare molto basso durante il giorno e cresce gradualmente verso sera. Il suo plateau si verifica durante il periodo di sonno notturno per poi declinare progressivamente fino all'ora del risveglio. Ramelteon è indicato per il trattamento dell'insonnia caratterizzata da difficoltà a prendere sonno. Come gli agonisti recettoriali delle benzodiazepine neoapprovati, ramelteon non presenta limitazioni nella durata d'uso.

BOX - COMPORTAMENTI EFFICACI PER MIGLIORARE LA QUALITà DEL SONNO

• Ridurre le stimolazioni sonore e luminose

• Riposare in camere fresche e areate

• Evitare attività stimolanti prima di dormire, quali lavorare fino a tardi o avere discussioni accese

• Evitare l'assunzione di caffeina, bevande gassate e cioccolato 8 ore prima di andare a dormire

• Evitare l'assunzione di alcool 6 ore prima di andare a dormire. L'alcool, infatti, peggiora la qualità del sonno

• Evitare il fumo nelle due ore precedenti l'ora di andare a dormire. La nicotina, infatti, funge da agente stimolante.

• Evitare sonnellini pomeridiani poiché alterano il ritmo sonno-veglia

• Posizionare la sveglia in un luogo non visibile per evitare di essere distratti dall'orologio durante la notte

• Concedersi uno spuntino leggero prima di dormire

• Alzarsi e andare a letto sempre alla medesima ora. Ciò aiuta a regolarizzare il ciclo sonno-veglia

• Leggere, fare un bagno caldo o ascoltare musica classica prima di dormire

• Applicare tecniche di respirazione e rilassamento che possono aiutare a combattere l'insonnia dovuta a stress

• Se l'insonnia persiste, è consigliabile alzarsi dal letto, passeggiare per la stanza e dedicarsi ad attività rilassanti, quali ascoltare musica classica, prima di tornare a letto.

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